Przez wiele wieków Polacy nie mieli swojego domu w Rzymie, aż do czasów kard. Stanisława Hozjusza, który zadbał o powstanie nie tylko hospicjum dla pielgrzymów, ale i kościoła. Hozjusz, urodzony w Krakowie w 1504 r., był osobą wszechstronnie wykształconą – studiował na Akademii Krakowskiej, a także na uniwersytetach w Bolonii i Padwie. Pracował w kancelarii biskupów krakowskich i kancelarii królewskiej. Za wybitne zasługi Zygmunt August mianował go biskupem chełmińskim, a następnie biskupem warmińskim. Był zdecydowanym przeciwnikiem reformacji i odegrał wielką rolę w czasie prac soboru trydenckiego, przewodniczył nawet obradom soborowym. W 1561 r. Pius IV wyniósł go do godności kardynalskiej, a podczas konklawe po śmierci papieża w 1565 r. był jednym z papabili – kandydatów do wyboru na Stolicę Piotrową.

Kardynał Hozjusz przebywał w Rzymie w latach 1569-79. Grzegorz XIII mianował go w 1574 r. Wielkim Penitencjarzem. Rok 1575 był Rokiem Jubileuszowym, podczas którego szczególnie dużo wiernych pielgrzymowało do stolicy chrześcijaństwa. Kardynał zdawał sobie sprawę, że Polacy, w odróżnieniu od innych narodów, nie mieli tutaj własnego hospicjum, dlatego zabiegał u papieża o miejsce dla swoich rodaków. Grzegorz XIII przyznał mu mały kościół pw. S. Salvatore dei Pensili, znajdujący się w samym centrum starożytnego Rzymu, wznoszący się na fundamentach antycznego teatru Balbo. Ponieważ kościół był prawie w ruinie, kardynał zadbał o jego przebudowę, którą można było prowadzić dzięki ofiarom polskiej arystokracji oraz króla Stefana Batorego i jego żony Anny Jagiellonki. Niestety, kard. Hozjusz zmarł w 1579 r., rok po przejęciu kościoła, dlatego to dzieło kontynuował jego sekretarz ks. inf. Stanisław Reszka. 13 października 1591 r. wyremontowaną świątynię konsekrował ówczesny biskup krakowski kard. Jerzy Radziwiłł. Od tego dnia minęło 425 lat.

Obecny wygląd i wystrój kościoła to efekt przebudowy, którą podjęto w połowie XVIII wieku, kiedy to zakończono również budowę sąsiadujących z nim budynków. Wnętrze udekorowali zarówno polscy, jak i włoscy artyści. W XVIII wieku opiekę nad polskim kościołem w Rzymie przejęli biskupi krakowscy, a jego pierwszym protektorem był bp Stanisław Załuski. Niestety, w ostatnim roku tego stulecia Napoleon zajął Rzym i zamienił polskie hospicjum na koszary dla wojska. W czasach zaborów kościół pw. św. Stanisława podzielił tragiczne losy Polski – car rosyjski, po kongresie wiedeńskim w 1815 r., ogłosił się królem Polski i Rosja przejęła zarówno kościół, który został przekształcony w cerkiew, jak i hospicjum, z którego uczyniono hospicjum dla Rosjan.

Polakom udało się odzyskać zagrabione mienie dopiero w 1920 r. dzięki staraniom biskupa krakowskiego księcia Adama Stefana Sapiehy. Kościół był zrujnowany i jego kolejni rektorzy – ks. prał. Józef Florczak i ks. prał. Stanisław Janasik – musieli zacząć gruntowne prace renowacyjne. Kontynuował je po wojnie nowy rektor, dawny biskup polowy, abp Józef Gawlina. Renowację świątyni zakończył, z pomocą Polonii oraz samego Jana Pawła II, rektor abp Szczepan Wesoły.

Jan Paweł II odwiedził kościół pw. św. Stanisława trzy razy: w 1979 r., w 1992 r. – na 400-lecie konsekracji świątyni oraz w Roku Jubileuszowym 2000. 4 maja 2014 r. papież Franciszek odprawił w polskim kościele Mszę św. dziękczynną po kanonizacji Jana Pawła II.