Powstanie tego szczególnego miejsca w Rzymie łączy się z wyborem kard. Karola Wojtyły na Stolicę Piotrową. Polonia całego świata chciała to niezwykłe wydarzenie historyczne utrwalić w pamięci Wiecznego Miasta. Dzięki wielkiej ofiarności środowisk polonijnych z: Argentyny, Australii, Austrii, Belgii, Brazylii, Danii, Francji, Hiszpanii, Holandii, Kanady, Luksemburga, Meksyku, Niemiec Zach., Norwegii, Nowej Zelandii, Republiki Południowej Afryki, USA, Szwajcarii, Szwecji, Urugwaju, Wenezueli, Wielkiej Brytanii, Włoch, Zimbabwe oraz rodaków z kraju, zakupiono w 1980 r. dom przy via Casssia 1200 w Rzymie, w dzielnicy Giustiniana. Dom ten spełnia ważną rolę dla polskich pielgrzymów przybywających na spotkanie z Janem Pawłem II.
Ważnym wydarzeniem związanym z jego historią była audiencja papieska w Auli Pawła VI w dniu 7 listopada 1981 r., podczas której wręczono Ojcu Świętemu klucze do Domu Polskiego nazwanego jego imieniem. Następnie 8 listopada 1981 r. Jan Paweł II dokonał jego uroczystego poświęcenia.
W ciągu historii placówki funkcję jej dyrektora pełnili: ks. prał. Ksawery Sokołowski z archidiecezji częstochowskiej i ks. inf. Michał Jagosz z archidiecezji krakowskiej. Od 1996 r. funkcję tę pełni ks. prał. Mieczysław Niepsuj z archidiecezji krakowskiej. W Domu pracują też siostry ze Zgromadzenia Służebnic Najświętszego Serca Jezusowego (sercanki), członkinie Instytutu Świeckiego Pomocnic Maryi Jasnogórskiej Matki Kościoła oraz bracia ze Zgromadzenia Braci Serca Jezusowego a także personel świecki.
Pielgrzymi przybywający do Domu Polskiego mogą korzystać z kaplicy domowej, gdzie Msza św. sprawowana jest codziennie oraz w niedzielę i święta o godz. 7.30, a także, jeśli jest taka potrzeba, w godzinach wieczornych ok. 20.30. Pielgrzymi mogą także korzystać z jadalni, sal konferencyjnych oraz dobrze wyposażonych pokoi. Na korytarzach Domu Polskiego mogą zobaczyć dary przekazywane w czasie pontyfikatu Janowi Pawłowi II.
Dom Polski spełnia ważną rolę w ramach Fundacji Jana Pawła II utworzonej przez Ojca Świętego specjalnym dekretem z dnia 16 października 1981 r. W Domu swoją siedzibę ma Ośrodek Dokumentacji Pontyfikatu Jana Pawła II, który gromadzi, porządkuje i opracowuje dokumenty dotyczące Pontyfikatu Papieża-Polaka.