Obraz diecezji łódzkiej w czasie okupacji hitlerowskiej bardzo wyczerpująco przedstawia raport kard. Augusta Hlonda w 1942 r., w którym Ksiądz Kardynał stwierdzał: „Po dwudziestu latach istnienia, w których diecezja (...) weszła na tory pełnego rozwoju, została ona teraz pogrzebana (...) Kuria biskupia, kapituła, seminarium, Akcja Katolicka i wszelkie dzieła oraz organizacje kościelne zostały przez okupantów zupełnie zlikwidowane. Życie zakonne upadło zupełnie. Parafie skasowano. Tylko w 7 kościołach odprawia się w niedzielę msze święte. Z całego duchowieństwa, liczącego przeszło 300 kapłanów, pozostało na terenie diecezji 15 księży (...) Rozgrom Kościoła jest kompletny”.

Bp Włodzimierz Jasiński - wojna i powojenne zmagania

Szczególnie tragiczny dla diecezji łódzkiej był rok 1941, kiedy to przymusowo poza granice diecezji wysiedlono biskupów łódzkich - Włodzimierza Jasińskiego i Kazimierza Tomczaka, a w Dachau uwięziono około 100 kapłanów łódzkich. Ordynariusz łódzki biskup Jasiński korzystając z odwrotu wojsk niemieckich, powrócił w granice diecezji łódzkiej w listopadzie 1944 r. (do Piotrkowa Trybunalskiego), a 3 lutego 1945 r. do Łodzi.
Ze względu na to, że ludność diecezji była zubożona działaniami wojennymi, bp Jasiński zadbał o to, by reaktywować Centralę Diecezjalną Caritas. Zorganizowano wówczas 82 oddziały parafialne Caritas. W ramach Caritas rozpoczęło działalność m.in. 27 przedszkoli i 4 bursy. Dzięki staraniom bp. Jasińskiego 1 września 1945 r. rozpoczęło działalność Wyższe Seminarium Duchowne w Łodzi, które zostało zawieszone przez okupantów 28 lutego 1940 r. W październiku 1946 r. reaktywowano Instytut Wyższej Kultury Religijnej pod nową nazwą Wyższe Studium Wiedzy Religijnej.
Zły stan zdrowia, wycieńczenie organizmu przeżyciami okupacyjnymi, zmienione warunki form duszpasterskich Kościoła w Polsce na skutek zmian ustrojowych w latach 1944-1945 sprawiły, że bp Jasiński skierował we wrześniu 1946 r. do Stolicy Apostolskiej prośbę, by Ojciec Święty zwolnił go z kierownictwa nad diecezją łódzką. Papież przyjął w grudniu tego roku jego rezygnację, mianując go arcybiskupem tytularnym Dryzypary.

Bp Michał Klepacz - zatroskany o inteligencję

Nowym ordynariuszem diecezji łódzkiej został bp Michał Klepacz, którego ingres nastąpił 20 kwietnia 1947 r. Program swej działalności przedstawił w liście ingresowym. Stwierdził w nim, że życie gospodarcze musi być przeniknięte ideą moralności. Posługując się określeniem swego poprzednika bp. Jasińskiego stwierdził, że diecezja łódzka pod względem duszpasterskim należy do najtrudniejszych. Być może miał na uwadze głównie dewastację życia religijnego w diecezji w czasie II wojny światowej. We wspomnianym liście zaznaczył, że szczególną troską będzie otaczał inteligencję, jako że stanowi ona „mózg społeczeństwa”. Dodać trzeba, że zaraz po II wojnie światowej Łódź posiadała 5 wyższych uczelni. Dzięki staraniom bp. Klepacza odzyskano 24 grudnia 1947 r. gmach Wyższego Seminarium Duchownego, który zajmowała Milicja Obywatelska.
Okres posługi ówczesnego ordynariusza był dla Kościoła bardzo trudny, m.in. zawiesić musiały działalność Caritas i inne organizacje katolickie. 25 września 1953 r. aresztowano Prymasa Polski kard. Stefana Wyszyńskiego i internowano go na 3 lata. W kwietniu 1956 r. ustawy państwowe zaczęły dopuszczać legalność przerywania ciąży. Lekcje religii zaczęto prowadzić w budynkach przykościelnych.
Mimo licznych trudności, bp Klepacz potrafił wytrwale prowadzić duszpasterstwo diecezjalne. W miejsce Caritas powołał Komisję Dobroczynności; ukierunkował Zgromadzenie Sióstr Antonianek na działalność apostolską w obronie poczętego życia. Sprawił, że w diecezji w pomieszczeniach parafialnych było czynnych 187 punktów katechetycznych i 311 w pomieszczeniach prywatnych.
Po aresztowaniu Prymasa Polski kard. Stefana Wyszyńskiego przewodniczącym Konferencji Episkopatu Polski został wybrany bp Michał Klepacz, funkcję tę pełnił przez 3 lata. W imieniu Episkopatu 26 sierpnia 1956 r. złożył na Jasnej Górze Śluby Jasnogórskie Narodu. Był także przewodniczącym Komisji Episkopatu ds. Studiów, działał też w Komisji Mieszanej Episkopatu i był członkiem Komisji Soborowej ds. Seminariów i Studiów Katolickich.
Bp Klepacz przeprowadził dzieło unifikacji i integracji diecezji przez zwołanie 2 synodów diecezjalnych (22-23 czerwca 1948 r. i 27 czerwca 1958 r.).

Bp Jan Kulik - wikariuszem kapitulnym

Po śmierci bp. Michała Klepacza w styczniu 1967 r. wikariuszem kapitulnym został bp Jan Kulik. Poczynił wiele starań, by doczesne szczątki biskupów: Włodzimierza Jasińskiego i Kazimierza Bukraby przenieść do macierzystych diecezji. Podjął także wiele inicjatyw budowlanych. Największym wydarzeniem jego krótkich rządów diecezją były uroczystości milenijne w diecezji łódzkiej o charakterze ogólnokrajowym, które odbyły się w Tumie i w Łodzi w dniach 10-11 czerwca 1967 r. pod jego przewodnictwem.

Bp Józef Rozwadowski - ordynariuszem diecezji łódzkiej

Po przejściowych rządach bp. Kulika w końcu 1968 r. ordynariuszem łódzkim został bp Józef Rozwadowski, który posługiwał jako Pasterz Kościoła łódzkiego przez 18 lat. Z ważniejszych wydarzeń diecezjalnych podczas jego 18-letniej posługi biskupiej w Łodzi należy wyliczyć następujące:
- zwiększenie ośrodków duszpasterstwa akademickiego z 9 do 45; reaktywowanie od 1978 r. Tygodni Kultury Chrześcijańskiej, które były kontynuacją Dni Kultury z lat 60.; prowadzenie rekolekcji zamkniętych dla maturzystów (od 1971 r.); organizowanie diecezjalnych Dni Chorych (od 1969 r.); powołanie Rady Kapłańskiej (1971 r.); organizowanie Diecezjalnego Tygodnia Powołań w Adwencie i utworzenie Diecezjalnego Ośrodka Powołań (1977 r.); rozbudowa gmachu seminaryjnego i odbudowa katedry łódzkiej po pożarze; erekcja 26 parafii, w latach 1968-1985 budowa 186 obiektów sakralnych; inauguracja modlitw o jedność chrześcijan z udziałem innych wyznań (1975); umieszczenie obrazu Matki Boskiej Watykańskiej w kościele pw. Matki Boskiej Zwycięskiej w Łodzi - 31 sierpnia 1982 r.
Ponadto diecezja łódzka przeżyła w tym czasie pierwszy festiwal piosenki religijnej pod nazwą „Sacrosong” z udziałem kardynała Karola Wojtyły (1969 r.), 50-lecie diecezji z udziałem Episkopatu Polski (13 grudnia 1970 r.), 50-lecie Wyższego Seminarium Duchownego w Łodzi (1971), Nawiedzenie kopii Obrazu Jasnogórskiego (7 lipca -15 grudnia 1974 r.), Jubileuszowy Rok Odkupienia (1983). Dodać trzeba, że w Łodzi zorganizowano wówczas ogólnopolskie zjazdy: pracowników duszpasterstwa rodzin, profesorów i wykładowców historii Kościoła, ojców duchownych seminariów, psychologów i moralistów oraz Ogólnopolski Salezjański Kongres Misyjny.
Po ukończeniu 75 lat życia bp Józef Rozwadowski złożył prośbę o zwolnienie z kierowania diecezją. Papież Jan Paweł II przychylił się do jego prośby, mianując 24 stycznia 1986 r. kolejnym ordynariuszem bp. Władysława Ziółka.