Aby oficjalnie ogłosić kogoś błogosławionym, a później ewentualnie świętym, Kościół wymaga stwierdzenia przynajmniej jednego cudu za jego wstawiennictwem, przy czym muszą to być dwa różne zdarzenia w każdym procesie (oddzielnie dla beatyfikacji i oddzielnie dla kanonizacji) . W przypadku Ojca Pio niewytłumaczalne z naukowego punktu widzenia uzdrowienia dokonywały się często jeszcze za jego życia, pod wpływem jego modlitw lub w wyniku modlitw i aktów pokuty, jakie polecał on swym penitentom. Ale potrzebny był cud po śmierci Ojca Pio.
Za pierwszy z nich uznano przypadek Consiglii De Martino, 45-letniej wówczas mieszkanki Salerno. Była zdrowa, mocnej budowy, urodziła troje dzieci i prawie nigdy nie chorowała. 1 listopada 1995 r. szykowała się do pójścia wraz z rodziną na Mszę św., gdy nagle poczuła silny ból, połączony z dusznościami. W szpitalu, do którego niezwłocznie się udała, stwierdzono wyciek limfy z kanału piersiowego i konieczność szybkiej interwencji chirurgicznej. Czekając na operację, zaczęła się gorąco modlić do Ojca Pio, którego od dawna była wielką czcicielką. W pewnej chwili poprosiła go w myślach: "Ty bądź moim chirurgiem i zoperuj mnie!".
Po kilku godzinach, oczekując operacji i rozmawiając z bratową, poczuła, że ktoś przecina jej szyję, otwiera gardło, usuwa rozlany płyn i zaszywa to miejsce, a wszystko to bezboleśnie. Wszelkie bóle i inne objawy choroby ustąpiły bez śladu, lekarze zaś nie potrafili wyjaśnić tego zjawiska. Kobieta była przekonana, że dokonało się to za sprawą włoskiego kapucyna nie tylko dlatego, że modliła się do niego, a on ją wysłuchał, ale także z tego powodu, że po całym zdarzeniu poczuła, jak sama mówiła, intensywny zapach kwiatów, co towarzyszyło cudom dokonanym przez Ojca Pio. 6 listopada, a więc w niespełna tydzień po wystąpieniu objawów chorobowych, została - po szczegółowych badaniach lekarskich - wypisana ze szpitala.
Całe zdarzenie uznano oficjalnie za cud 22 czerwca 1998 r., co otworzyło już bezpośrednio drogę do wyniesienia włoskiego zakonnika na ołtarze. Na posiedzeniu Kongregacji Spraw Kanonizacyjnych 21 grudnia w tym samym roku, w obecności Jana Pawła II, zatwierdzono dekret o uznaniu cudu, a 2 maja następnego roku odbyła się beatyfikacja włoskiego stygmatyka.
Drugi przypadek wydarzył się niedawno - dwa lata temu. W cudowny sposób uzyskał zdrowie 7-letni Włoch, Matteo Pio Colella, syn lekarza pracującego w zespole szpitalnym w Dom Ulgi w Cierpieniu w San Giovanni Rotondo. 20 stycznia 2000 r. przed południem chłopiec dostał w szkole gorączki z dreszczami, opadł z sił, miał silny ból głowy i wymioty. Po południu tego samego dnia trafił do szpitala, w którym pracował jego ojciec. Stan był bardzo poważny: ostre zapalenie opon mózgowych, połączone z przytępieniem percepcji, rozległymi wybroczynami z tendencją do martwicy i wysoką gorączką.
Mimo leczenia, stan zdrowia małego pacjenta gwałtownie się pogorszył. Następnej nocy przeniesiono go na oddział reanimacji, by mógł oddychać, gdyż tętno zanikało z powodu uszkodzenia mięśnia sercowego.
Rodzice małego Mateusza Piusa (to drugie imię dostał właśnie dla uczczenia założyciela szpitala) oraz inne osoby zaczęli modlić się o jego uzdrowienie za wstawiennictwem Błogosławionego, odmawiano Różaniec. Już nazajutrz rano stan zdrowia chłopca nagle się poprawił, chociaż utrzymywała się jeszcze ciężka niewydolność oddechowa. Poprawa postępowała jednak szybko i 26 lutego dziecko zostało wypisane ze szpitala. W czerwcu zbadali je dokładnie lekarze, potwierdzając fakt cudownego wyzdrowienia. 20 grudnia 2001 r. Kongregacja Spraw Kanonizacyjnych na posiedzeniu w obecności Ojca Świętego zatwierdziła dekret w tej sprawie.
Podobnie jak wcześniejsza beatyfikacja, również kanonizacja wywołała wielką radość wśród czcicieli Ojca Pio. Na uroczystość przybyli pielgrzymi z całego świata. Ojciec Pio powiedział kiedyś o sobie: " Po śmierci zrobię więcej hałasu niż za życia".